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妇产学术年会 | MD Anderson癌症中心Simrit Parmar教授:脐带血的最新应用
发布日期:2020-11-10 16:25:26 浏览器次数:22

2020年8月8日,由中华医学会北京分会、北京医学会妇产科分会主办的“2020北京地区妇产科专业学术年会”在京隆重召开!此次学术年会上,来自美国MD Anderson癌症中心的Simrit Parmar教授作了题为“The New Application of Cord Blood (脐带血的新应用)”的讲座。Parmar教授借此次会议的机会,向线上及线下的参会者介绍了脐带血中的调节性T细胞(T-reg细胞)在治疗骨髓衰竭疾病,以及全球突发的COVID-19新冠肺炎引发的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的研究结果:

 

  • 一项脐带血来源T-reg细胞针对于骨髓衰竭的I期试验结果显示,入组的6位患者在接受第一次输注后,均没有出现不良反应,各位患者都显示出了一定的临床疗效。

  • 脐带血来源T-reg细胞在治疗4例COVID-19新冠肺炎ARDS患者后,患者的疾病状态都得到了显著改善。基于以上数据,一项名为RESOLVE(即调节性T细胞输注治疗新冠肺炎肺损伤)的随机安慰对照试验已经启动。

 

脐带血来源的调节性T细胞(T-reg)由于来自于脐带血,具有与成人T-reg细胞不同的特性,它可以通过静脉输注进行治疗,它们是同质的,且是非常成熟的细胞。同时它们可像药物疗法一样,进行多次使用来控制炎症的进展,所以脐带血来源T-reg细胞未来在血液系统、肺部疾病、癌症、神经系统疾病方面有着很好的临床应用前景。

 

以下为此次讲座的内容:

 

众所周知,正是脐带把胎盘和婴儿连在一起,其中脐带血有着特别有活力的多种细胞,更重要的是,含有丰富的原始造血干细胞。

 

这个插图展示了脐带血的处理、收集和储存是如何进行的,从脐带血的分离、红细胞沉淀、然后离心,最后再放置到液氮中长期储存。脐带血由此发展成为可用于多种再生医学目的的细胞资源。储存在脐带血库的脐带血优势包括:

第一,它们不会受到任何感染;

第二,由于长期低温液氮保存,它们可以长期保存而不丧失基本特性;

第三,病毒感染及细胞突变的风险很低;

第四,它是产后采集,安全无痛苦,对母婴没有伤害;

最后,这些细胞有一种非常特殊的免疫豁免特性,这些细胞能够干扰免疫系统,从而在治疗应用方面发挥作用。

 

那么脐带血的新应用是什么呢?脐带血的传统应用是造血干细胞移植治疗一些血液类疾病。在新的治疗方法中,有很多新的令人振奋的研究。特别是Parmar教授所在机构的一些研究,比如说对脐带血中自然杀伤细胞的研究,同时还有脐带血间充质干细胞疗法,美国杜克大学的库茨伯格教授已有自体脐带血在神经系统疾病中的应用进展,今天重点介绍的是Parmar教授实验室目前研究的,关于调节性T细胞(T-reg)的疗法。

 

什么是调节性T细胞(T-reg细胞)?我们每个人都有调节性T细胞,它们实际上负责保护我们的身体,保护我们免受自身细胞对自身抗原的攻击,从而保护我们免受自身免疫疾病的侵袭。如果调节性T细胞严重缺乏会导致致命的后果,如产生IPEX综合征。也有许多其他的自身免疫疾病的发生也是由T-reg细胞的缺乏引起的。

 

在介绍脐带血来源调节性T细胞的应用前,Parmar教授先介绍了以上的图示。图中红线表示未解决不可控的炎症,蓝线表示自然消炎的过程,由于适应性免疫失败而导致的持续炎症,最终导致了不同类型的炎症性疾病,自身免疫性疾病以及产生肿瘤微环境。Parmar教授假设慢性炎症可以导致不同类型的慢性疾病,包括她尝试治疗的骨髓衰竭。在她的实验室里,当诱导骨髓再生障碍后,在加入脐带血来源的T-reg细胞后,这种情况会发生逆转。由此推测,如果将脐带血应用于患有骨髓衰竭综合征的病人,就有可能扭转这种缺陷。

 

Parmar教授介绍到目前正在进行的一项脐带血治疗骨髓衰竭疾病的Ⅰ期试验。实验中设计了三种不同的细胞剂量水平,所用的是新鲜细胞,HLA配型的六个位点中至少三个位点相合。治疗中没有进行淋巴细胞清除或者免疫抑制,这些细胞是通过门诊就可以给到病人的。她同时向大家介绍了试验进行的方式,即符合条件的病人先通过抽血检测其HLA分型,然后把符合条件的病人的HLA分型告知合作方,合作方选择合适的脐带血单位并相应生产出脐带血来源T-reg细胞制剂。经过两到三周后送给病人进行输注治疗。实验中一份脐带血对应生产出一份T-reg细胞制剂。这个试验的结果数据显示,在第一次输注后,几乎所有的病人都显示出了一些临床疗效。

 

从今年初COVID-19新冠肺炎爆发并持续在全球肆虐,目前有很多数据来自中国,现在其他国家也逐步有越来越多的数据。这种疾病最致命的并发症是急性呼吸窘迫综合征(ARDS),这个并发症是由炎症细胞因子风暴导致并延续的。Parmar教授介绍到,有很多数据报告显示T-reg细胞在有ARDS的新冠肺炎患者中是减少的,并且这一功能紊乱与病人的症状严重程度相关联。所以当全世界都在研究疫苗的时候,她和团队尝试用抗炎性细胞进行治疗,尝试使用这些抗炎类细胞来阻止细胞因子风暴。

 

这些图片展示了COVID-19患者的疾病进展情况,显示了肺部炎症的进展情况。即使病毒载量很低而无法检测出来,但是一旦细胞因子风暴开始,就很难被控制,最终引发多个器官的衰竭。

 

在Parmar教授的实验室里,通过试验模型生成了一些数据。在这个模型中通过放疗、细胞疗法去治疗肺部损伤。当给肺部加入T-reg细胞时,可以防止肺部发生出血、上皮损伤以及炎症,从而保证了肺部的完整性,进而提高了生存。

 

Parmar教授实验室中的研究员Mi-Ae Lyu博士专注于研究T-reg细胞在肺部的归巢。她经过GFP标记的T-reg细胞一旦注射进入老鼠体内后发现,这些细胞首先进入肺部(因为这是所有细胞第一次通过的地方),即使它们被分布到骨髓和肠道,到了第10天肺组织仍有大量的细胞吸收。随后Mi-Ae尝试多次注射T-reg细胞,这些细胞表达很多肺组织的归巢标记物,包括CD49d。由此可以看到T-reg细胞在肺部的浓度比其他组织的都要高。

 

在做组织病理切片时,可以看到有黑色和深色染区的区域,这些是CD8+标记的T细胞聚集的部位。但当用已经处理为肺病的老鼠进行脐带血治疗时,每周给它们注射T-reg细胞,可以解决长期的肺部炎症。基于这个假设,如果T-reg细胞能够减少骨髓中的炎症,并且经过处理后能够向肺部移动,应该也可以减少肺部炎症。

 

Parmar教授最近发表的论文介绍了这项研究,在这次COVID-19疫情期间,他们治疗了两个病人。第一位患者是患有自闭症的69岁养老院男性,他被送到医院时,多器官已发生衰竭,西鲁单抗与羟基氯喹治疗无效,因为他有肾损伤不能做透析而采用CVVH静脉血液过滤。从他入院2天后开始上呼吸机,后进行了脐带血来源T-reg细胞输注,病人完全脱离了重症。他的氧合功能改善了,整体情况明显好转。在治疗的10天后,病人已经拔掉了插管。

 

进一步分析可以看到患者的临床改善与炎症标志物的程度有着相关性。患者的炎症标记物CRP逐步降低;铁蛋白半衰期较长,也逐步降低;肝脏中的谷草转氨酶(AST)降低,IL-6也从23000一直减少到了4000,在四个小时内看到非常显著的改善,实际上是病人淋巴细胞计数的改善。病人的淋巴细胞数最初在200左右,经过第一次输注后略有上升,经过第二次注射后,一直上升到2000,并且和整个身体改善的状态相关。在统计了所有相关的指标后,可以看到所有指标都是降低趋势,并且随着每次脐带血来源T-reg输注后都进一步降低。

 

第二位病人很年轻,但病情却更重,他已经用上了ECMO体外心肺机,病人入院后咳嗽、呼吸困难,卡鲁单治疗失败,伴有多器官衰竭,他进行了三次脐带血T-reg细胞制剂的输注治疗。到了第22天,也拔掉插管了。

 

同样的可以看到该患者的炎症标志物也都得到了显著改善。IL-6从峰值2万多显著降低;铁蛋白和CRP数值也显著下降。但同样他的淋巴细胞计数也提高了。据约翰霍普金斯的研究者发现,该患者的CD4+及CD8+淋巴细胞都有所增加,说明不光是T-reg细胞有所增加,其实促进了所有造血系统的细胞成分的分化。这个案例同样体现了各个炎症标志物的降低效果,在进行三次T-reg细胞制剂输注以后,体内的IL-6、IL-12等标志物的数字明显降低,除了MCP-1外其他所有物质的含量值都在下降。

此后Parmar教授的团队又陆续治疗了2位病人,一位逐步退烧病情得到好转;另一位已经上了ECMO,同样也在24小时内病情明显好转,外部供氧比也从100%降到了60%,正逐步好转。基于这些令人鼓舞的数据,一项名为RESOLVE的试验已经启动了,即调节性T细胞输注治疗新冠肺炎肺损伤试验。

 

Parmar教授指出,为每一个病人单独制备细胞是不现实的,进入病人体内的细胞需要被大规模制备。现在每采集一份脐带血,一般产生一个脐带血单位,他们能够从中分离出调节性T细胞并产生数百份制剂,然后进行冷冻保存。这些制剂可以在液氮中长时间存活,并可在数小时内按需运送给病人,可以直接给病人进行输注。对于细胞治疗中如何根据需要制作细胞制剂的问题来说,她认为这是一项重大突破。因为T-reg细胞是从脐带血中分离出来的,有着巨大的优势。不必依赖于成年人捐献,患者也不需要依赖自己。脐带血可以给细胞治疗提供很多种可能性。

  

她也介绍到RESOLVE试验是一个随即安慰对照试验,如果成功的话,这将是第一个脐带血T-reg细胞治疗新冠肺炎ARDS的试验,可以用于注册和上市审批。这个多中心的试验将在美国各地多个医院开展。

 

最后,有人可能会问脐带血T-reg疗效很好,但同时也有至少上百个关于间充质干细胞的试验正在进行(这一现象的原因是什么呢?)。Parmar教授指出她对T-reg细胞有非常深入的研究,认为间充质干细胞不能胜任治疗ARDS的工作。因为至少有两项随机研究表明,间充质干细胞并不能改善ARDS。特别是,对于那些使用ECMO的患者来说,间充质干细胞治疗更复杂。对比之下,她建议使用脐带血调节性T细胞,因为这些脐带血T-reg细胞可以通过静脉输注进行治疗,它们是同质的,且是非常成熟的细胞,就像药物疗法一样,可以多次使用来控制炎症的进展。

 

北京大学人民医院王建六教授点评

Simrit Parmar教授讲到了关于脐带血T-reg细胞应用于现在的新冠肺炎重度ARDS治疗,总共进行了4例治疗,她详细介绍了2例患者治疗经验,取得了非常好的效果。正如 Parmar 教授所说,脐血里面的细胞成分是非常好的资源,我们要把它用好。实际上过去利用脐带血干细胞做骨髓移植,现在用脐带血里面的自然杀伤细胞、淋巴细胞等治疗一些疾病,探索自闭症、脑瘫以及新冠肺炎治疗,都是一些非常好的探索。

 


脐带血作为珍贵的生命宝库,近年来在医疗科技水平的不断提高和诸多科研人员的努力下,它的珍贵价值被越来越多的开发出来,脐带血其中富含的多种类的干细胞资源也发挥出了越来越重要的作用。脐带血采集方便、对孕婴无伤害、实物储存应用及时,移植后排异率低且程度较轻,自体储存的脐带血一旦需要使用时,不需配型,细胞活性强,无免疫排斥的危险,医疗费用低,具有非常大优势。随着人类对干细胞研究的不断深入,我们相信脐带血在未来的临床应用的价值会更加重要,会为更多的病患带去治疗的福音。

 

 

文章部分内容来源于妇产科在线